- El efecto cardioprotector de los AGPI n-3 depende principalmente de su dosificación. La American Heart Association recomienda 1.000 mg/d para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares (ECV). Estudios también han demostrado que los ácidos grasos Poliinsaturados n-3 estimulan la síntesis de glucógeno muscular y modulan la actividad de la enzima antioxidante, tales como la superóxido dismutasa y catalasa en hígados de las ratas diabéticas alimentadas con una dieta alta en grasas. Por el contrario, las dietas ricas en ácidos grasos Poliinsaturados n-6 se consideran que aumentan el riesgo de inflamación y las vías del estrés oxidativo, que son factores de confusión de la mayoría de las enfermedades metabólicas.
- Los ácidos grasos Poliinsaturados N-3 y n-6 forman mediadores bioactivos que actúan en diferentes receptores y proteínas en el cuerpo. Las proteínas son importantes mediadores de actividades biológicas en todas las células, y el proteoma se compone de todas las proteínas expresadas codificadas por el genoma de un sistema celular. Los resultados de este estudio demuestran por primera vez que dieta rica en n-3 que PUFA redujo la expresión de regucalcin, una molécula clave involucrada en enfermedades metabólicas como la diabetes y metabolismo lipídico.
- También se vio por primera vez que los PUFA n-3 podían regular varias proteínas implicadas en la regulación del metabolismo de los lípidos, metabolismo del carbono, hidratos de carbono, ciclo del ácido cítrico y la síntesis de proteínas.
- Los Ácidos grasos Poliinsaturados N-3 alteran la expresión de regucalcin y ApoA-I para
- regular el metabolismo de los lípidos
Los ratones que se alimentan con una dieta alta en ácidos grasos Poliinsaturados n-3 mostraba una menor expresión de regucalcin en comparación con ratones alimentados con una dieta baja en ácidos grasos Poliinsaturados n-3. Regucalcin se expresa principalmente en el hígado del roedor y la
- mayor expresión de regucalcin está vinculada a enfermedades metabólicas como la diabetes y metabolismo lipídico. Regucalcin se ha vinculado a un papel multifuncional en diversos tejidos y está principalmente involucrada en el mantenimiento de la homeostasis del Ca+intracelular. La regulación de la homeostasis del calcio es importante en muchas rutas metabólicas incluyendo el
- metabolismo de la glucosa y la diabetes. Existen evidencias que relacionan una mayor expresión de
- regucalcin a adipogénesis en adipocitos, y también a las alteraciones en el metabolismo de lípidos y
- glucosa, que son factores predisponentes a la obesidad y la diabetes. La sobreexpresión de regucalcin también fue encontrada para mejorar la utilización de la glucosa y la producción de lípidos en las células clonadas rata de H4-II-E hepatoma in vitro.
Concomitante con una disminución de regucalcin en un alto dieta de n-3 PUFA se mostraba una
disminución significativa en las concentraciones plasmáticas de TG en comparación con los ratones alimentados con una dieta baja en ácidos grasos Poliinsaturados n-3. Aunque una dieta alta en ácidos grasos Poliinsaturados n-3 no tuvo efectos significativos sobre la concentración hepática de TG, hubo una tendencia hacia una disminución en comparación con los ratones alimentados con una dieta baja
en ácidos grasos Poliinsaturados n-3.
Estos resultados sugieren que la regulación del metabolismo de los lípidos en ácidos grasos
Poliinsaturados n-3 es mediada probablemente vía regucalcin. También se observó una mayor expresión de apolipoproteína A-I (ApoA-I) en los ratones alimentados con la dieta alta en ácidos grasos Poliinsaturados n-3. ApoA-I es el componente proteinico más importante del HDL-c que media transporte reverso de colesterol desde los tejidos extra hepáticos al hígado para su excreción. Se ha reportado que los suplementos de ácidos grasos Poliinsaturados n-3 alteran las lipoproteína que
contienen el proteoma y sugieren que esta alteración mejorará la funcionalidad de la partícula de
HDL.
- El aumento de los niveles de ApoA-I es una estrategia atractiva para la prevención de la ECV, por lo tanto una dieta rica en ácidos grasos Poliinsaturados n-3 es probable que induzca efectos cardioprotectores vía aumento de los niveles de ApoA-I.
- Los ácidos grasos Poliinsaturados N-3 regulan proteínas implicadas en el metabolismo del carbono
Los ratones alimentados con una dieta alta en ácidos grasos Poliinsaturados n-3 mostraron una mayor expresión de la sintasa de S-adenosilmetionina (SAM synthase) comparado con los ratones alimentados con una dieta baja en ácidos grasos Poliinsaturados n-3. SAM synthase cataliza la síntesis de SAM desde la metionina y es responsable para la regeneración de la metionina desde homocisteína. Niveles elevados de Hcy en plasma son un factor de riesgo bien establecido para el CVD. Una dieta alta en grasas fue relacionada con un aumento de los niveles de Hcy en plasma en ratones C57BL/6, mientras que la ingesta de PUFA n-3 se asocia negativamente con niveles en plasma de Hcy. Nuestro estudio reveló que un aumentó de SAM sintasa en los ratones alimentados con dieta alta en ácidos grasos Poliinsaturados n-3 podría ser responsable de bajar los niveles de Hcy.
- Además de aumentar la expresión de la sintasa de SAM, una dieta rica en ácidos grasos Poliinsaturados n-3 provocó una disminución en la expresión de la proteína adenosina cinasa (ADK) en comparación con ratones alimentados con una dieta baja en ácidos grasos Poliinsaturados n-3. ADK desempeña un papel importante en la regulación de las concentraciones de adenosina tanto intracelulares como extracelulares catalizando la fosforilación de la adenosina a AMP mediante el uso de ATP. ADK está altamente expresada en el hígado y se ha demostrado que juega un papel importante en reacciones metiltransferasa para control de SAM y Hcy. Un reciente estudio ha reportado que la inhibición de ADK promueve la replicación de las células beta del páncreas de
- roedores y porcinos, y los autores han propuesto la inhibición ADK como una estrategia para el tratamiento de la diabetes. Así la inhibición de ADK por ácidos grasos Poliinsaturados n-3 podría tener un potencial dietético basado en la estrategia terapéutica bajo condiciones diabéticas.
- Efecto de los ácidos grasos Poliinsaturados n-3 en la regulación del metabolismo de los carbohidratos
- Los ácidos grasos Poliinsaturados N-3 también han demostrado aumentar la sensibilidad a la insulina mediante la regulación de las proteínas implicadas en el metabolismo de los carbohidratos. Observamos una mayor expresión de hepática fructosa-1, 6-bisfosfatasa (FBPase) y ketohexokinase (KHK) en ratones alimentados con una dieta alta en ácidos grasos Poliinsaturados n-3. FBPase convierte fructosa-1, 6-bisphophate a fructosa-6-fosfato y se considera una enzima reguladora clave en la gluconeogénesis. Una dieta rica en ácidos grasos Poliinsaturados n-3 fue demostrada previamente para aumentar la expresión de FBPase en hígado de crías de 3 días de edad de ratas. Se metaboliza fructosa-6-fosfato a glucosa-6-fosfato para así actuar como un sustrato para la vía pentosas fosfato (PPP). Observamos que los ratones que se alimentaron con una dieta alta en ácidos grasos Poliinsaturados n-3 tenían mayor expresión de 6-phosphogluconolactonase (6PGL) en comparación con ratones alimentados con la dieta baja en ácidos grasos Poliinsaturados n-3. 6PGL cataliza el segundo paso en el PPP, que es una fuente importante de azúcares pentosas y NADPH necesarias para la defensa del estrés oxidativo y síntesis de nucleótidos.
- Hay dos fases en este camino; la primera es la fase oxidativa, que genera NADPH, y la segunda fase es la síntesis no oxidativa de azúcar de 5 carbonos. NADPH que resulta del PPP se utiliza principalmente en reacciones de biosíntesis reductoras dentro de las células a través del aumento de glutatión reductasa, que es necesario para regenerar el glutatión. Estudios epidemiológicos y de animales también han demostrado que la alta fructosa predispone a la diabetes tipo II y síndrome metabólico. Encontramos que los ratones alimentados con una dieta alta en ácidos grasos Poliinsaturados n-3 tenían mayor expresión de KHK, que inicia el camino para metabolizar la fructosa dietética. Este es el primer informe que proporciona evidencia de que los ácidos grasos Poliinsaturados n-3 median en un aumento en el metabolismo de la fructosa, probablemente debido a un aumento en la expresión de la proteína de KHK.
- Efecto de los ácidos grasos Poliinsaturados n-3 en las proteínas implicadas en el ciclo del ácido cítrico
- Los ratones alimentados con una dieta alta en ácidos grasos Poliinsaturados n-3 demostraron mayor expresión de la proteína citosólica Malato deshidrogenasa (MDH) y GTP específico Succinil CoA sintetasa subunidad beta (SCS) en comparación con ratones alimentados con una dieta baja en ácidos grasos Poliinsaturados n-3. MDH es una enzima que cataliza reversiblemente la oxidación del malato a oxaloacetato mediante la reducción de NAD + a NADH y también participa en la gluconeogénesis. Los ácidos grasos Poliinsaturados N-3 se vió que podían regular eficazmente la función metabólica del hígado aumentando la actividad de la enzima MDH del hígado de ratas. SCS cataliza la reacción reversible de Succinil-CoA a succinato y es la enzima mitocondrial que sólo capaz de la producción de ATP mediante fosforilación nivel sustrato en ausencia de oxígeno. SCS desempeña un papel clave en el ciclo del ácido cítrico, metabolismo de cetonas y la síntesis del grupo hemo.
- Regulación al alza de MDH y SCS en el grupo de la dieta alta de ácidos grasos Poliinsaturados n-3 resultaría en un aumento en los niveles de oxaloacetato que tiene varios destinos posibles: 1) transaminación aspartato, 2) conversión en glucosa por la vía gluconeogénica, 3) condensación con acetil CoA a citrato 4) la conversión en piruvato. Por otra parte, los animales alimentados con una dieta alta en ácidos grasos Poliinsaturados n-3 revelaron un aumento dramático en la expresión de la Ornitina aminotransferasa (OAT) en comparación con los ratones alimentados con una dieta baja en ácidos grasos Poliinsaturados n-3. Se midió la actividad enzimática de OAT para confirmar el efecto de la dieta PUFA n-3 y observó un aumento significativo (p = 0.0086) en la actividad enzimática de OAT en los animales alimentados con una dieta alta en ácidos grasos Poliinsaturados n-3 en comparación con los animales alimentados con la dieta baja en ácidos grasos Poliinsaturados n-3. Este es el primer estudio que informa que las dietas enriquecidas con PUFA n-3 aumentaron significativamente la expresión de la proteína y actividad enzimática OAT. OAT es una aminotransferasa de la matriz mitocondrial dependiente de piridoxal-fosfato que cataliza la inter conversión de ornitina en glutamato semi aldehído.
- La OAT se encuentra en un cruce entre dos importante metabolismos: el metabolismo de la arginina y poliaminas en un lado y el metabolismo del glutamato y la prolina en el otro lado. La OAT se encuentra principalmente en el hígado donde su respuesta a las hormonas y las variaciones en la ingesta de proteína en la dieta está sujeto a mecanismos complejos. La OAT desempeña un papel en la adaptación al nivel del suministro de proteína y también a la regulación de la disponibilidad de arginina y glutamina. La glutamina tiene un número de importantes funciones reguladoras en aumento de la síntesis de proteínas, disminuyendo la degradación de proteínas y también regulando las funciones de la arginina (es decir, estimulando la liberación de hormonas de crecimiento, factor de crecimiento insulínico tipo 1, la insulina y prolactina). Por lo tanto, una sobreexpresión de OAT podría conducir a cambios en el metabolismo de la proteína, lo que disminuye la resistencia de insulina en el tipo diabetes de II.
- Este estudio establece una asociación entre dieta rica en ácidos grasos Poliinsaturados n-3 y la expresión hepática de OAT. Una dieta alta de ácidos grasos Poliinsaturados n-3 parece regular el metabolismo de los carbohidratos mediante la alteración de muchas proteínas funcionales tales como FBPase, KHK, MDH, SCS y OAT.
- Efecto de los ácidos grasos Poliinsaturados n-3 en la regulación de la síntesis de proteínas
- Los animales alimentados con una dieta alta en ácidos grasos Poliinsaturados n-3 revelaron un aumento en la expresión de la proteína disulfuro isomerasa-A3 (PDI-A3) en comparación con los ratones alimentados con una dieta baja en ácidos grasos Poliinsaturados n-3. PDI-A3 constituye una familia de enzimas estructuralmente relacionadas que catalizan la formación de enlace disulfuro, reducción o isomerización de proteínas recién sintetizadas en el lumen del retículo endoplasmático. Tiene tanto una actividad de isomerasa disulfuro que ayuda a la correcta formación de puentes disulfuro entre residuos de cisteína y una actividad adicional que impide un mal plegamiento de las proteínas en el retículo endoplasmático. Una reducción en la actividad de PDI-A3 se asocia con deterioro de la función hepática. Previamente, se ha reportado que las dietas enriquecidas con aceite de arenque tienen mayor activación (fosforilación) de proteínas de señalización anabólicas en el músculo durante la administración de insulina y aminoácidos y también aumentaron la eliminación del cuerpo entero de aminoácidos no oxidativos.
Derivados de ácidos grasos Poliinsaturados N-3 como son resolvinas y protectinas impeden daños en el ADN del hígado y el estrés oxidativo; por lo tanto, disminuyendo significativamente la lesión hepática inflamatoria y la esteatosis hepática. Loa resultados de este estudio sugieren que las dietas enriquecidas en ácidos grasos Poliinsaturados n-3 aumentan la síntesis de proteínas a través de inducir la expresión de disulfuro isomerasa-A3.
- También se observó que una menor expresión de aldehído deshidrogenasa (ALDH) en ratones alimentados con la dieta alta en ácidos grasos Poliinsaturados n-3 en comparación con los ratones alimentados con la dieta baja en ácidos grasos Poliinsaturados n-3. Las ALDHs son los productos de una familia grande del genes y catalizan la oxidación irreversible de una variedad de aldehídos biológicos incluyendo los productos de peroxidación lipídica. Los niveles crecientes de ALDH son indicativos de estrés oxidativo. Los PUFAs n-3 produjeron una disminución del estrés oxidativo y también redujo el estrés oxidativo vascular asociado con la diabetes, que probablemente fue mediado por la inhibición de la ALDHs. Estos resultados fueron más apoyados por aumento de la expresión de lactoylglutathione liasa (glyoxalase 1) en los ratones alimentados con una dieta alta en ácidos grasos Poliinsaturados n-3. La glyoxalase 1 es crítica para la desintoxicación de dicarbonilos reactivos, tales como metilglioxal. Estos reactivos dicarbonilos son potentes precursores de productos finales de la glicosilación avanzada (AGEs), bien conocidos por estar aumentado en condiciones diabéticas.
- Una expresión aumentada de glyoxalase 1 en una dieta alta en ácidos grasos Poliinsaturados n-3, provocaría una reducción en la producción de AGE, obteniendo de tal modo efectos beneficiosos para la salud en diabéticos.
En conclusión, los datos de este estudio sugieren un papel funcional importante de la dieta alta PUFA n-3 en la regulación de las proteínas implicadas en los lípidos, metabolismo de la glucosa y la síntesis de proteínas. Se divulga por primera vez que los PUFA n-3 regulan a la baja la expresión de regucalcin, un potente modulador en trastornos del metabolismo de lípidos. Además, se ha
demostrado una implicación nueva de los ácidos grasos Poliinsaturados n-3 en la regulación de las proteínas implicadas en el metabolismo del carbono (SAM sintasa y ADK), metabolismo de los carbohidratos (FBPase, KHK y 6PGL), ciclo del ácido cítrico (MDH, SCS y OAT) y síntesis de proteínas (PDI-A3, ALDH y glyoxalase-1).
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